„Die Flexibilität unserer Zellverarbeitungssysteme Lovo und Cue war der Schlüssel zum Erfolg!“

CAR-T-Zelltherapie ist eine der innovativsten Gen- und Zelltherapien. Im Interview mit Fresenius Redakteurin Brigitte Baas spricht Chris Wegener Director, CGT R&D, Research and Advanced Technologies, Transfusion and Cell Therapies bei Fresenius Kabi USA, über die Anfänge der Geräteentwicklung für die CAR-T-Zelltherapie und wie er die Zukunft der Zellverarbeitung in den nächsten fünf bis zehn Jahren sieht.

(Veröffentlicht: November 2024)

Chris, man kann sagen, dass Sie und Ihr Team bei Fresenius Kabi USA im Zentrum der Produktentwicklung stehen, wenn es um Geräte für die Car-T-Zell-Therapie geht. Wie hat die Forschungsarbeit zu dieser neuen Therapiemethode begonnen? 

Chris Wegener: Die ersten klinischen Studien am Menschen wurden von Forschern im Jahr 2011 durchgeführt. Das war sozusagen der Höhepunkt vieler präklinischer Arbeiten, die bereits in den 1990er Jahren begonnen hatten. Die ersten kommerziellen CAR-T-Zulassungen erfolgten dann im Jahr 2017.

Wie kam es überhaupt dazu, dass sich Fresenius Kabi vor einiger Zeit auf dem relativ neuen Gebiet der Gen- und Zelltherapie engagiert hat? Das war ja lange Zeit nicht der Kern unseres Portfolios, oder?

Chris Wegener: Wir müssen hier ein wenig zurückgehen. Und ich gebe zu: Wir sind eher zufällig auf das Feld der Zell- und Gentherapie gekommen. Fresenius Kabi hatte jahrzehntelange Erfahrung in der Entwicklung, Herstellung und Automatisierung von Einweg-Schlauchsystemen, sei es für die Blutentnahme, die Blutseparation – Apherese genannt – oder für die Transfusionsmedizin. Als sich herausstellte, dass es im Bereich der CGT an den richtigen Werkzeugen fehlte, überlegten wir, ob es nicht möglich wäre, unsere Komponenten zur Unterstützung dieses wachsenden Bedarfs einzusetzen. Denn die automatisierten Werkzeuge, die wir zu diesem Zeitpunkt entwickelten, waren in der Lage, bestimmte Teile der therapeutischen Arbeitsabläufe in der CAR-T-Zelltherapie durchzuführen: Sie sind zudem mit Einweg-Schlauchsystemen ausgestattet und funktionieren ähnlich wie ein Apherese- oder Dialysegerät. 

Und wie ging es dann weiter?

Chris Wegener: Wir haben dann schnell damit begonnen, unsere Pumpen-, Schlauch- und Ventiltechnologien so umzurüsten, dass ein flexibler Einsatz möglich wird. Zum Teil deshalb, weil wir als Neulinge in der Welt der CGT-Herstellung nicht wussten, wie die Endanwender das System nutzen würden. Wir wussten ja nicht, dass diese Flexibilität einer der Hauptgründe dafür sein würde, dass die Menschen unsere Plattformen annehmen würden! Doch genau mit diesem Know-how konnten wir die Zellverarbeitungssysteme Lovo und Cue entwickeln: Wir haben einfach unsere jahrzehntelange Erfahrung in der Transfusionsmedizin und Apherese auf die Zell- und Gentherapie übertragen.

Die Herstellung von Immunzellen ist sehr komplex, und die Produktionszeit dauert oft sehr lange. Warum genau ist das so?

Chris Wegener: Bei den meisten CAR-T-Verfahren dauert die eigentliche Produktion der Zellen nur etwa sieben bis neun Tage. Da es sich jedoch um personalisierte Medikamente handelt, muss jede Patientencharge einer umfangreichen Qualitätskontrolle unterzogen werden. Diese Qualitätstests dauern oft länger als die Produktion selbst. 

Und wenn die Qualitätskontrolle abgeschlossen ist, muss der Patient auch auf die Infusion vorbereitet werden, was eine kurze Chemotherapie beinhalten kann. Erst dann, wenn sowohl der Patient als auch die Zellen bereit sind und sich am selben Ort befinden, können die Zellen reinfundiert werden. Aus diesem Grund müssen die meisten CAR-T-Zellen am Ende ihres Produktionsprozesses eingefroren werden: Denn die Funktion der Zellen muss erhalten bleiben, bis alles für die Infusion bereitsteht.

Was genau sind die Aufgaben von Lovo und Cue im komplexen CAR-T-Zellproduktionsprozess, bis die fertigen Zellkulturen für die Therapie schließlich aus dem Bioreaktor entnommen werden? Also in welchem Teil des Produktionsprozesses werden Lovo und Cue eingesetzt? 

Chris Wegener: Im Kern verwenden Lovo und Cue eine spezielle Art von Filter, besser bekannt als Spinnmembranfilter. Sie tragen dazu bei, Zellen effizient zu waschen und zu konzentrieren. Das Waschen und Konzentrieren ist ein notwendiger Schritt an vielen Stellen des Produktionsablaufs einer Zelltherapie. Er kann dazu dienen, Blutverunreinigungen aus dem Ausgangsmaterial des Patienten zu entfernen, z. B. Thrombozyten oder Plasma. Oder, wenn Zellen aus einem Bioreaktor entnommen werden, muss die Flüssigkeit, in der die Zellen suspendiert sind, von einem nährstoffreichen Wachstumsmedium in ein für die Kryokonservierung geeignetes Medium umgewandelt werden. 

Die Verarbeitungssysteme Lovo und Cue haben sich für all diese Prozesse als sehr effektiv erwiesen. Beide Systeme schneiden gut ab, weil sie speziell für eine einfache und zellschonende Bedienung konzipiert wurden. Dabei hilft es, dass Fresenius Kabi als eines der ersten Unternehmen mit einem CGT-spezifischen System auf dem Markt war. Davor mussten die Entwickler auf  „geliehene" Technologie zurückgreifen, die weder für den Einsatz geeignet noch einfach zu bedienen war. 

Das Lovo-System zum Beispiel gewährleistet eine vollautomatische und schnelle Verarbeitung des Labormaterials. Wir können jeden Aspekt des Prozesses kontrollieren – über den gesamten Produktionszeitraum. Darüber hinaus ist es so flexibel konfigurierbar, dass Praktiker Lovo für eine Vielzahl von Zelltherapieprozessen einsetzen können. Darüber hinaus kann Lovo große Volumina schnell verarbeiten.
 

Und wie lassen sich die besonderen Eigenschaften des Cue-Verarbeitungssystems auf den Punkt bringen?

Chris Wegener: Das Cue-System wurde, wie Sie sich vielleicht erinnern, später entwickelt. Es sollte einige der Lücken schließen, die Lovo aufwies. Beide Systeme nutzen dieselbe Spinnmembran-Filtrationstechnologie, aber Cue verwendet ein proprietäres pneumatisches Spritzenpumpensystem, das eine viel feinere Kontrolle über kleine Flüssigkeitsvolumina ermöglicht. Das Cue-Verarbeitungssystem eignet sich damit besonders für Anwendungen, bei denen die Volumenkontrolle wichtig ist, wie etwa bei der Formulierung. 

Wir haben erfahren, dass weder Lovo noch Cue den gesamten Produktionsprozess allein bewältigen können. Erläutern Sie bitte, welche anderen Prozesse oder Systeme davor und danach eingebunden werden müssen.

Chris Wegener: Es gibt drei weitere primäre Systeme, die ebenfalls erforderlich sind, um CAR-T-Zellen zu erzeugen. Das erste ist die Zellselektion. Der Körper verfügt über viele verschiedene Arten von Immunzellen oder weißen Blutkörperchen, darunter B-Zellen, Monozyten, Makrophagen und T-Zellen. Ohne T-Zellen kann man keine CAR-T-Zellen herstellen. Die T-Zellen werden dazu an ein speziell beschichtetes, oft magnetisches Kügelchen gebunden und es wird eine magnetische Kraft ausgeübt, um die T-Zellen physisch von den Nicht-Zielzellen wegzuziehen. 

Der zweite Schritt ist die Genmodifikation. Bei den CAR-Ts der ersten Generation werden künstlich hergestellte Viren verwendet, um die T-Zellen zu infizieren, damit sie neue Ziele, wie Krebszellen, erkennen können. In diesem Fall werden Viren nur verwendet, um das genetische Material in die Zellen zu bringen, aber es gibt einige sehr interessante Alternativen in der Entwicklung, wie z. B. die Verwendung von mechanischem „Quetschen", elektrischen Feldern oder Lipid-Nanopartikeln, um genetische Ladungen zu liefern. Schließlich müssen die Zellen auf eine ausreichende Zelldosis expandiert oder gezüchtet werden, wofür eine Reihe verschiedener kleiner Bioreaktoren verwendet werden können.

Zwischen all diesen spezialisierten Schritten müssen die Zellen für den jeweils nächsten vorbereitet werden, und genau hier zeigt sich die Flexibilität von Lovo und Cue, die alle möglichen Anwendungen erlauben. Dieser ganze Produktionsprozess ist das, was man als „modulare Verarbeitung" bezeichnet: Mehrere unterschiedliche Prozesse können je nach Bedarf integriert werden. 

Wenn Sie einen Blick auf die nächsten fünf oder zehn Jahre werfen, wie sieht Ihrer Meinung nach die Zukunft der Zellverarbeitung für die Gen- und Zelltherapie aus?

Chris Wegener: Die Wirksamkeit der neuen Generation von Medikamenten – der CAR-T-Zelltherapien – ist zwar hervorragend, aber die Herausforderungen bei der Herstellung und die Kosten haben die Zahl der behandelten Patienten begrenzt. Experten schätzen, dass nur 20 bis 25 Prozent der in Frage kommenden Patienten eine Behandlung erhalten. Ich denke, dass in den nächsten fünf bis zehn Jahren der zentralisierte Herstellungsansatz für viele Arten von Zelltherapien durch ein anderes System ergänzt wird: Eines, das weiter vereinfacht wurde und am Point-of-Care, also am Krankenbett des Patienten, eingesetzt werden kann. Die Patienten sollten eine lokale Versorgung erwarten dürfen: Eine, bei der ihre Behandlungen in den Gesundheitseinrichtungen in der Nähe zu einem erschwinglichen Preis verschrieben, hergestellt und verabreicht werden.